Helligåndskirken blev først påbegyndt i slutningen af 1400-tallet. Den er opført af en katolsk tiggerorden, der først ret sent i middelalderen kom til Danmark, hvor de opførte i alt fem klosteranlæg.

Inden helligåndsbrødrene slog sig ned i Faaborg, havde byen haft et helligåndshus, hvor gamle, syge og fattige kunne hente hjælp. I 1477 stiftedes klosteret i Faaborg, og 14. marts 1478 blev det godkendt af paven i Rom. Kirke- og klosterbygninger opførtes i tiden herefter med kirkens kor og nordre sideskib samt klosterets østfløj som første fase kort tid efter. På nordsiden af kirken har det store klosteranlæg ligget med flere mindre bygninger og en stor gård. Der er dermed store lighedspunkter med søsterkirken, Skt. Mortens Kirke, i Randers.

Resten af kirken er bygget noget senere, og da den lutherske reformation for alvor slog igennem i Danmark i 1530’erne, måtte byggeplanerne ændres. De tilmurede højkirkevinduer viser fx, at man havde tænkt sig et kirkerum i basilikaform, men dette blev opgivet, og sideskibenes tag går næsten i eet med hovedskibets. Kirken fremstår i dag som en stor og smuk fritliggende kirke med munkestole fra den katolske tid i det imponerende kirkerum.